Período colonial

Poco tiempo después de su fundación, la ciudad se convertiría en cabeza de la provincia, debido principalmente a su clima y a su efectiva defensa montañosa contra corsarios y piratas. Alrededor de 1576 el gobernador Juan de Pimentel la estableció como su residencia, lo cual implicó el tercer cambio de la capital administrativa de la provincia de Venezuela, de Coro en la costa occidental del país a El Tocuyo en 1545 y después a Caracas en 1578. Desde entonces la ciudad mantuvo la capitalidad de la Provincia de Venezuela y a finales del siglo XVIII, con los cambios administrativos realizados por el Imperio Español lo sería de la Capitanía General de Venezuela. En 1577 el propio Pimentel había dibujado el primer plano urbano de la ciudad, diseñado de acuerdo con las Ordenanzas de Felipe II que establecían minuciosamente las dimensiones de las calles, plazas, cuadras o manzanas y la disposición ortogonal (es decir, en cuadrícula) de toda la ciudad, indicando la forma como debería ensancharse con el tiempo. El plano de Pimentel de 1578, único que se conserva de la traza de la ciudad hasta 1760, muestra una pequeña ciudad castellana ordenada por cuadras en cuadrícula con 4 calles y 25 cuadras alrededor de una Plaza Mayor, como era norma en las ciudades hispanas de Indias.

En 1595 se produjo en Caracas por única vez un intento fallido de invasión por parte del corsario inglés Amías Preston, quién al mando de 500 hombres logra asaltar y posteriormente quemar la ciudad.

Hacia 1600 la iglesia de San Francisco, anexa al convento del mismo nombre, de calicanto y piedra sólida, ya dominaba el paisaje de la ciudad, empequeñeciendo a la antigua Iglesia Mayor, actual Catedral de Caracas.